SS-31 kapsule

Centanafadin odgađa napredovanje Parkinsonove bolesti štiteći dopaminergičke neurone. U PD modelu, može smanjiti mitohondrijalnu disfunkciju uzrokovanu agregacijom alfa sinukleina (alfa syn) i inhibirati apoptozu neurona supstancije nigra. Eksperiment je pokazao da se stopa preživljavanja dopaminergičkih neurona u ovoj liječenoj grupi povećala za 60%, a skor motoričke disfunkcije poboljšao se za 45%.

Mehanizam djelovanja:

Inhibicija alfa sin toksičnosti: stabilizacijom strukture mitohondrijske membrane, smanjenjem promjena propusnosti membrane izazvanih alfa sin oligomerima i blokiranjem oslobađanja citokroma c.

Poboljšati biosintezu mitohondrija: aktivirati signalni put PGC-1, promovirati regeneraciju mitohondrija,

i nadoknaditi funkcionalni gubitak oštećenih mitohondrija.
Poboljšanje motoričke funkcije: U modelu PD štakora, rotacijsko ponašanje ove grupe za liječenje smanjeno je za 70%, a koordinacija mišića je značajno poboljšana.
Napredak kliničkog ispitivanja:
Trenutačno je liječenje PD u fazi pretkliničkih istraživanja, ali njegov mitohondrijski zaštitni učinak pruža teorijsku osnovu za razvoj novih terapija modifikacije bolesti. Na primjer, istraživanje sa Univerziteta Case Western Reserve pokazalo je da može preokrenuti smanjenje aktivnosti kompleksa I mitohondrijalnog respiratornog lanca kod miševa s PD modelom i vratiti proizvodnju ATP-a na 90% normalnog nivoa.

SS-31 kapsuletakođer je pokazao terapeutski potencijal kod bolesti kao što su Huntingtonova bolest (HD) i amiotrofična lateralna skleroza (ALS). U HD modelu, može smanjiti fragmentaciju mitohondrija izazvanu mutantnim Huntingtonovim proteinom (mHTT) i inhibirati neuronsku apoptozu; U ALS modelu, štiteći mitohondrijalnu funkciju motornih neurona, napredovanje bolesti je odgođeno.

Mehanizam djelovanja:

Inhibiranje abnormalne toksičnosti proteina: stabilizacijom strukture mitohondrijske membrane, smanjenjem promjena permeabilnosti membrane izazvanih mutantnim proteinima mHTT ili SOD1.
Anti-inflamatorni efekat: Inhibira aktivaciju NLRP3 inflamasoma, smanjuje nivoe pro-faktora upale kao što su IL-1 i TNF - , i ublažava neuroinflamaciju.
Poboljšanje energetskog metabolizma: povećanje kapaciteta proizvodnje mitohondrijalnog ATP-a, održavanje opskrbe neurona energijom i odgađanje funkcionalnog opadanja.

Stabilizacijom mitohondrijalne funkcije bubrežnih tubularnih ćelija može se ublažiti AKI izazvan reperfuzijom ishemije (I/R) ili lekovima kao što je cisplatin. U modelu I/R ozljede bubrega, predtretman može smanjiti apoptozu bubrežnih tubularnih stanica, sniziti nivoe serumskog kreatinina (Scr) i dušika uree (BUN) i promovirati oporavak bubrežne funkcije.

Mehanizam djelovanja:

Antioksidativni stres: smanjuje stvaranje ROS, inhibira peroksidaciju lipida i štiti integritet ćelijske membrane bubrežnih tubula.

Inhibiranje apoptoze ćelije: stabilizacijom potencijala mitohondrijske membrane.

Blokiranje oslobađanja citokroma c i aktivacije kaspaze-3, smanjujući smrt bubrežnih tubularnih stanica.
Poboljšanje mikrocirkulacije: povećanje gustine kapilara oko bubrežnih tubula, promicanje opskrbe kisikom i hranjivim tvarima i ubrzavanje obnavljanja tkiva.
Eksperimentalni podaci:

U modelu oštećenja bubrega I/R kod pacova, nivo Scr u tretiranoj grupi smanjen je za 50% u poređenju sa kontrolnom grupom, a skor bubrežne tubularne nekroze poboljšao se za 60%.
U modelu AKI indukovanog cisplatinom, stopa apoptoze bubrežnih tubularnih ćelija može biti smanjena za 70%, a nivo BUN može biti smanjen za 40%.

Odgađanje napredovanja CKD poboljšanjem glomerularne i tubulointersticijalne mitohondrijalne funkcije. U modelu dijabetesne nefropatije (DN), može smanjiti glomerulosklerozu i tubulointersticijsku fibrozu, smanjiti proteinuriju i zaštititi rezidualnu bubrežnu funkciju.

Mehanizam djelovanja:

Inhibiranje glomeruloskleroze: stabilizacijom mitohondrijalne funkcije podocita, smanjenjem oštećenja i osipanja podocita i održavanjem integriteta barijere glomerularne filtracije.
Anti fibroza: inhibiraju TGF - 1/Smad signalni put, smanjuju aktivaciju renalnih tubularnih intersticijalnih fibroblasta i smanjuju taloženje kolagena.

Poboljšanje metaboličkih poremećaja: povećanje osjetljivosti bubrežnog tkiva na inzulin, korekcija mitohondrijalne disfunkcije uzrokovane hiperglikemijom, smanjenje oksidativnog stresa i upalnog odgovora.
Eksperimentalni podaci:

U modelu DN induciranog streptozotocinom (STZ), odnos proteina/kreatinina u urinu (UPCR) tretirane grupe je smanjen za 50% u odnosu na kontrolnu grupu, a indeks glomerularne skleroze se poboljšao za 60%.
U modelu CKD nefrektomije 5/6, može odgoditi stopu povećanja Scr i produžiti preživljavanje za 30%.

Smanjenjem ishemijske{0}}reperfuzijske ozljede (IRI) i imunološkog odbacivanja nakon transplantacije bubrega, stopa preživljavanja transplantiranih bubrega može se poboljšati. U modelima transplantacije bubrega, može smanjiti apoptozu transplantiranih stanica bubrega, smanjiti učestalost akutnog odbacivanja i promovirati rani oporavak funkcije bubrega.

Mehanizam djelovanja:

Inhibicija IRI: stabilizacijom mitohondrijalne funkcije, smanjenjem stvaranja ROS i otpuštanja inflamatornih citokina, te ublažavanjem hladne ishemije i reperfuzijske ozljede u transplantiranim bubrezima.

Regulacija imunološkog odgovora: Inhibiranje aktivacije T ćelija, smanjenje lučenja pro-inflamatornih faktora kao što su IL-2 i IFN - , i smanjenje rizika od akutnog odbacivanja.

Promovirati angiogenezu: povećati mikrovaskularnu gustoću transplantiranih bubrega, poboljšati perfuziju krvi, ubrzati popravak tkiva i funkcionalni oporavak.
Eksperimentalni podaci:

U modelu transplantacije bubrega štakora, stopa preživljavanja transplantiranih bubrega u liječenoj grupi porasla je za 40% u odnosu na kontrolnu grupu, a incidencija akutnog odbacivanja smanjena je za 50%.
U pretkliničkim studijama,SS-31 kapsulemože smanjiti amplitudu povišenja Scr nakon transplantacije bubrega i skratiti trajanje oligurije.