Lecirelin acetatje umjetno sintetizirani oktapeptidni analog somatostatina, koji pripada klasi somatostatinskih receptorskih liganada (SRL). Njegova hemijska formula je C59H84N16O12, molekulska težina je 1096,34, a CAS registarski broj je 108736-35-2. Lijek je razvio Ipsen Pharma Biotech Sas u Francuskoj, a njegovo trgovačko ime je Somatuline Depot. Prvi put je odobren za tržište u Evropskoj uniji u februaru 2005. godine, odobren od strane američke FDA u avgustu 2007. godine i odobren za lečenje akromegalije u Kini u decembru 2007. godine.
Forma našeg proizvoda
Lecirelin COA
Lecirelin acetatje trenutno prva uspješno razvijena formulacija somatostatina sa odgođenim-oslobađanjem, i novi je analog somatostatina (SM) oktapeptida dugog djelovanja{1}}. To je peptidni inhibitor mnogih endokrinih, neuroendokrinih, egzokrinih i parakrinih funkcija. Istraživanja su pokazala da može prvenstveno ispoljiti svoje efekte vezivanjem za somatostatinske receptore (SMR), sa dobrim afinitetom za periferne (hipofizne i pankreasne) SMR i slabijim afinitetom za centralne receptore.
1. Rak prostate
Postupno se pojavljuje u području liječenja raka prostate, a njegova potencijalna terapijska vrijednost se stalno istražuje i prepoznaje.
Bol kod metastaza u kostima:
Pacijenti s karcinomom prostate često imaju metastaze u kostima, a bol uzrokovana metastazama u kostima ozbiljno utječe na kvalitetu života pacijenata i sposobnost svakodnevne aktivnosti. Kombinacija bisfosfonata pruža efikasnu opciju liječenja za ublažavanje bolova kod metastaza u kostima. Bisfosfonati mogu inhibirati aktivnost osteoklasta, smanjiti resorpciju kosti, poboljšati snagu kostiju i spriječiti pojavu događaja povezanih s kostima (SRE) kao što su prijelomi. Osim što ima direktne anti-tumorske efekte, lanrelitid sirćetne kiseline može poboljšati i mikrookruženje metastaznih mjesta u kostima regulacijom ekspresije faktora vezanih za koštani metabolizam. Kombinacija ova dva može proizvesti sinergistički učinak, značajno poboljšavajući ublažavanje boli u kostima, smanjujući učestalost događaja povezanih s kostima i ublažavajući bol pacijenata.
2. rak dojke
Istraživanje u liječenju raka dojke također je postiglo određeni napredak, pružajući više mogućnosti liječenja pacijentima s rakom dojke.
Zbrinjavanje metastaza u kostima:
Pacijenti s karcinomom dojke također su skloni metastazama u kostima, što može dovesti do ozbiljnih komplikacija kao što su bol i frakture kostiju, te ozbiljno utjecati na kvalitetu života pacijenata. Kombinacija s lijekovima protiv resorpcije kostiju je efikasna strategija za upravljanje koštanim metastazama raka dojke. Lijekovi protiv resorpcije kostiju kao što je zoledronska kiselina mogu inhibirati aktivnost osteoklasta, smanjiti resorpciju kostiju i povećati snagu kosti. Pored svog antitumorskog efekta, može također regulisati ravnotežu metabolizma kostiju, promovirati formiranje kostiju, sinergirati s lijekovima protiv resorpcije kostiju, bolje ublažiti bol u kostima, spriječiti frakture i poboljšati-sposobnost pacijenata za samozdravljenje.
Potencijal kombinovane terapije: Strategija sinergističkog poboljšanja
Kombinacija s drugim lijekovima može značajno poboljšati terapijsku učinkovitost, proširiti indikacije liječenja i donijeti nova otkrića u liječenju različitih bolesti.
U kombinaciji s ciljanim lijekovima
Na primjer, kombinacija lanrelitid acetata i everolimusa postigla je izvanredne rezultate u liječenju uznapredovalih neuroendokrinih tumora gastrointestinalnog pankreasa (GEP NET). Everolimus je kod sisara inhibitor ciljnog proteina rapamicina (mTOR), koji može inhibirati rast i proliferaciju tumorskih stanica. Inhibicijom lučenja faktora rasta kao što je hormon rasta i insulin-poput faktora rasta-1 (IGF-1), reguliše se okruženje rasta tumorskih ćelija. Kombinacija ova dva može proizvesti sinergistički učinak, inhibirajući rast i metastaziranje tumorskih stanica s više aspekata. Rezultati ELECT studije pokazuju da ova kombinovana terapija može značajno produžiti preživljavanje bez progresije (PFS) pacijenata na 16,5 mjeseci, pružajući efikasniju opciju liječenja za uznapredovale GEP NET pacijente.
U kombinaciji sa hemoterapijom
Hemoterapija je jedna od najčešće korištenih metoda liječenja u liječenju karcinoma pluća ne-malih stanica, ali lijekovi za kemoterapiju često uzrokuju niz nuspojava, kao što su mučnina, povraćanje i upala sluznice, koje ozbiljno utiču na kvalitet života pacijenata i pridržavanje terapije. Kombinirana upotreba s lijekovima za kemoterapiju može imati jedinstvene prednosti. Može zaštititi gastrointestinalnu sluznicu, smanjiti oštećenje sluznice gastrointestinalnog trakta kemoterapijskim lijekovima, čime se smanjuje učestalost i težina mučnine, povraćanja i upale sluznice izazvane kemoterapijom{3}}. To omogućava pacijentima da bolje podnose kemoterapiju, osiguravajući nesmetan napredak kemoterapije i poboljšavajući efikasnost liječenja.
U kombinaciji sa imunoterapijom
Imunoterapija je veliki napredak na polju liječenja tumora posljednjih godina. Inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka kao što su PD-1/PD-L1 inhibitori mogu aktivirati imunološki sistem tijela i povećati učinak ubijanja imunih ćelija na tumorske ćelije. Kombinacija sa imunoterapijskim lijekovima može dodatno poboljšati efikasnost PD-1/PD-L1 inhibitora regulacijom funkcije imunoloških stanica u mikrookruženju tumora. Postoje različite imunosupresivne ćelije i faktori u mikrookruženju tumora koji inhibiraju aktivnost i funkciju imunih ćelija, omogućavajući tumorskim ćelijama da izbegnu imunološki nadzor. Moguće je poboljšati imunološki status tumorskog mikrookruženja, promovirati prepoznavanje imunih ćelija i ubijanje tumorskih ćelija, te poboljšati efikasnost imunoterapije regulacijom ekspresije ovih imunosupresivnih ćelija i faktora.
Pozadina istraživanja i razvoja i otkrića
Pozadina istraživanja i razvoja: Mehanizam reproduktivne regulacije zasnovan na GnRH
To je sintetički analog gonadotropin{0}}oslobađajućeg hormona (GnRH). GnRH je peptidni hormon koji luči hipotalamus, koji regulira razvoj gonada i reproduktivni ciklus stimulirajući oslobađanje folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH) iz prednje hipofize. U području reprodukcije životinja, razvoj analoga GnRH ima za cilj riješiti sljedeća pitanja:
Disfunkcija jajnika:
Kao što su folikularne ciste goveđeg jajnika, koje dovode do poremećaja ovulacije i smanjene stope reprodukcije.
Sinhronizacija reproduktivnih ciklusa:
Poboljšati efikasnost vještačke oplodnje i optimizirati stočarsku proizvodnju.
Ograničenja hormonske terapije:
Prirodni GnRH ima kratko poluvrijeme-i zahtijeva česte injekcije, dok sintetički analozi mogu produžiti trajanje djelovanja kroz strukturne modifikacije.
Proces otkrivanja: Optimizacija od prirodnog GnRH do Lecirelina
Identifikacija prirodnog GnRH:
Godine 1971, Schally i Guilleminov tim je prvi izolovao GnRH iz hipotalamusa svinja i odredio njegovu dekapeptidnu strukturu (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Ovo otkriće je postavilo temelje za proučavanje sintetičkih analoga.
Modifikacija strukture i optimizacija aktivnosti:
Zamjenjujući ili modificirajući aminokiselinske ostatke prirodnog GnRH, naučnici su razvili različite analoge koji imaju za cilj:
Njegova aminokiselinska sekvenca je H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr{{5}D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro{10}NHEt, gdje je:
D-Gly (tBu):
Tercijarna butilna modifikacija glicina tipa D- povećava njegovu otpornost na enzimsku hidrolizu.
Pro NHEt:
Modifikacija prolina etilacijom produžava vrijeme djelovanja.
Provjera eksperimenta na životinjama:
Istraživanja su pokazala da n može značajno povećati učestalost kontrakcija goveđih preovulatornih folikula, promovirati sazrijevanje folikula i ovulaciju. Na primjer, kod hibridnih krava, injekcija 7. dana nakon vještačke oplodnje može povećati stopu gravidnosti i regulisati nivoe progesterona u serumu.
Prekretnica istraživanja i razvoja: od laboratorijske do kliničke primjene
Istraživanjem i razvojem sintetičkih analoga GnRH (kao što su Buserelin i Triptorelin) potvrđen je efekat strukturnih modifikacija na aktivnost, a sprovedena je preliminarna sinteza i in vitro skrining aktivnosti.
Odobren za liječenje folikularne ciste na jajnicima goveda, postao je važan alat za upravljanje reprodukcijom u stočarstvu.
Istraživanje se proteže i na druge životinje kao što su konji i svinje kako bi istražili njihovu primjenu u izazivanju ovulacije i sinkroniziranju estrusa.
Iako se uglavnom primjenjuje u veterinarskoj medicini, njegova strategija strukturne optimizacije inspirirala je razvoj humanih analoga GnRH (kao što je Degarelix, koji se koristi za liječenje raka prostate).
Način pripreme:
Nakon uklanjanja Fmoc zaštitne grupe na Rink amidnoj smoli, prva amino kiselina Fmoc Thr (tBu) se stavlja na smolu putem konvencionalnog spajanja. Isperite smolu, uklonite Fmoc zaštitnu grupu i uvedite drugu aminokiselinu Fmoc Cys (Acm) da započnete drugo spajanje. Prvo aktivirajte aminokiseline zaštićene Fmoc koristeći TBTU/HOBt, a zatim izvršite spajanje koristeći diizopropiletilamin ili metil piridin kao organske baze (naznačeno eksperimentom inden ketona kako bi se utvrdilo da li je spajanje završeno). Operite smolu i uklonite Fmoc grupe na a-aminu koristeći otopinu DMF koja sadrži 20% zapremine piperidina (p). U skladu sa sekvencom peptida, ponovite gornje korake sa različitim aminokiselinama svaki put [sve korištene aminokiseline su zaštićene sa Fmoc-N; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Operite smolu sa DMF-om, a zatim je osušite vakuumom sa DCM-om. Isperite rastvaračem koji sadrži 95% (p) TFA, 2,5% (p) TIS i 2,5% (p) EDT da biste uklonili zaštitne grupe osetljive na kiseline i odvojili peptid od smole. Dodati etar da se istaloži proizvod, filtrirati i osušiti u vakuumu. Prečišćavanje pomoću C18 kolone za tečnu hromatografiju visoke{15}}reverzne faze. Dodati jednaku količinu rastvora jodosirćetne kiseline uz jako mešanje na sobnoj temperaturi (neutralisati višak joda sa malom količinom askorbinske kiseline). Dobijeni rastvor je pročišćen korišćenjem kolone za tečnu hromatografiju visoke{19}}obrne faze C18 sa visokim učinkom da bi se dobio lanrui peptid. Zamijenite ravnotežne ione u frakciji acetatom, sakupite frakciju, sublimirajte, osušite i dobijete lanaritid acetat.
Popularni tagovi: lecirelin acetat, Kina lecirelin acetat proizvođači, dobavljači, HCG oralne tablete, IGF 1 LR3 kapsula, IGF 1 LR3 liofiliziran, IGF 1 LR3 sprej, MT2 prah, PT 141 Peptidni sprej
