Cetrorelix tableta

1. Pozadina istraživanja i razvoja

Otkriće cetrorelixuma je proizašlo iz napretka u osnovnim istraživanjima o gonadotropin{0}}oslobađajućem hormonu (GnRH). Godine 1971. Schallyjev tim je uspješno izolovao i karakterizirao dekapeptidnu strukturu prirodnog GnRH, postavljajući temelje za kasniji razvoj analoga. Rana klinička praksa oslanjala se na agoniste GnRH, koji su pokazali inicijalni efekat porasta hormona{4}}i nisu uspjeli zadovoljiti potrebu za brzom supresijom LH skoka. U međuvremenu, prva{6}} i druga-generacija GnRH antagonista bili su klinički ograničeni teškim neželjenim efektima kao što su edem i preosjetljivost zbog oslobađanja histamina. U tom kontekstu, treća-generacija GnRH antagonista sa visokom aktivnošću i minimalnim nuspojavama postali su glavni fokus istraživanja.

2. Molekularno otkriće i strukturna optimizacija (1988–1990)

Godine 1988. tim predvođen nobelovcem Schallyjem pokrenuo je razvoj novih GnRH antagonista. Godine 1990, Bokser et al. na Univerzitetu Tulane (SAD) prvi je sintetizirao cetrorelixum, sintetički modificirani dekapeptid koji sadrži pet neprirodnih D-aminokiselina, koje su značajno poboljšale afinitet receptora i metaboličku stabilnost. Kroz višestruke runde supstitucije aminokiselina, istraživački tim je potpuno eliminirao nuspojave povezane sa oslobađanjem histamina-, dok je zadržao snažnu kompetitivnu antagonističku aktivnost na GnRH receptorima hipofize, omogućavajući brzu i reverzibilnu supresiju lučenja LH i FSH. Pretkliničke studije su potvrdile njegovu sigurnu i efikasnu inhibiciju sekrecije gonadotropina na različitim životinjskim modelima, otvarajući put za klinička ispitivanja.

4. Razvojni značaj i akademska vrijednost

1. Rastvorljivost i kiselo{1}}bazne osobine

Cetrorelix tabletaima nisku rastvorljivost u vodi (približno 2,0 mg/mL), slobodno je rastvorljiv u DMSO (rastvorljivost se povećava sa zagrevanjem) i slabo rastvorljiv u metanolu. Optimizacija formulacije s pomoćnim tvarima poboljšava in vivo otapanje i apsorpcionu stabilnost tableta. Sa pKa ≈ 9,82, to je slabo bazični polipeptid sa optimalnom stabilnošću u pH opsegu od 5-8. Postoji kao zwitterion u neutralnim uslovima, sa stopom vezivanja za proteine ​​plazme od približno 86%.

2. Karakteristike stabilnosti i degradacije

Osetljivi su na svetlost, toplotu, jake kiseline i jake baze, pa zahtevaju skladištenje u frižideru na 2-8 stepeni u zatvorenoj posudi-zaštićenoj od svetlosti. I lijek i tablete imaju rok trajanja do 3 godine. Vodeni rastvori su stabilni 21 dan na pH 7,0 i sobnoj temperaturi; brza hidroliza se dešava pod visokim temperaturama (100 stepeni) ili ekstremnim pH uslovima, sa približno 15% degradacije u roku od 30 minuta. D-aminokiseline u strukturi značajno povećavaju otpornost na enzimsku hidrolizu, sa tolerancijom na kimotripsin, pronazu i druge enzime preko 50 sati, što je daleko bolje od prirodnog GnRH i agonista.

3. Hemijske karakteristike formulacije tableta

Koristi acetatnu sol kao aktivni sastojak, u kombinaciji s ekscipijensima uključujući mikrokristalnu celulozu, laktozu i magnezijev stearat kako bi se osigurao ujednačen sadržaj, brza dezintegracija i stabilna oralna apsorpcija. Formulaciji nedostaju bočni lanci koji-oslobađaju histamin, što eliminira rizik od preosjetljivosti ranih antagonista. Brza apsorpcija nakon oralne primjene rezultira bioraspoloživošću koja je uporediva sa formulacijama za injekcije, sa reverzibilnim djelovanjem i bez desenzibilizacije receptora, zadovoljavajući kliničke potrebe za brzom supresijom LH skoka i fleksibilnom regulacijom ciklusa.

Izvori informacija: Engel J, Reissmann T. Cetrorelixum, moćni LHRH-antagonist: hemija, farmakologija i klinički podaci.Arzneim Forsch. 1999;49(8):697–705.Nacionalna uprava za medicinske proizvode. Standard registracije lijekova za Cetrorelixum. 2023.