Tablete za botulinum toksin

Intrinzična stabilnost preparata se odnosi na sposobnostbotulinumtoxinpbolestida zadrže svoj strukturni integritet i biološku aktivnost tokom proizvodnje, obrade i skladištenja, što uglavnom zavisi od strukturnih karakteristika molekula toksina i kompatibilnosti formulacije. Iz perspektive molekularne strukture, BTX se sastoji od teškog lanca (H lanca) i lakog lanca (L lanca) povezanih disulfidnim vezama.

Kompatibilnost formulacije je još jedan ključni faktor koji utiče na unutrašnju stabilnost. Ekscipijenti dodani u oralne pripravke, kao što su materijali za crijevne obloge, pojačivači apsorpcije, punila i antioksidansi, mogu uništiti strukturnu stabilnost molekula toksina ako stupe u interakciju s molekulima toksina. Na primjer, neki pojačivači apsorpcije na bazi surfaktanata- mogu uzrokovati depolimerizaciju molekula toksina, dok metalni joni u punilima mogu katalizirati razbijanje disulfidnih veza. Osim toga, faktori kao što su temperatura, vlažnost, svjetlost i sadržaj kisika u okruženju za skladištenje također značajno utiču na stabilnost preparata.

Visoka temperatura i visoka vlažnost okruženja će ubrzati oksidativnu degradaciju i apsorpciju vlage denaturaciju toksina, dok svjetlost može oštetiti strukturu polipeptidnog lanca toksina fotooksidacijom. Podaci pretkliničkih istraživanja pokazuju da je stopa zadržavanja aktivnosti neoptimiziranih oralnih BTX preparata pohranjenih na sobnoj temperaturi 3 mjeseca, dok je stopa aktivnosti od 50 mjeseci manja od reaktivnosti od 50 mjeseci. hlađenje na 2-8 stepeni, zatvoreno i zaštićeno od svetlosti može se povećati na više od 80%, što u potpunosti dokazuje važan uticaj sredine skladištenja na intrinzičnu stabilnost preparata.

Gastrointestinalna stabilnost životne sredine je ključni preduslov zabotulinumtoxinpbolestida dopre do ciljnih tkiva i ispolji njihove efekte, a njegova srž je da se odupre dvostrukom oštećenju okoline želučane kiseline i enzimskog sistema creva. Jaka kisela sredina u želucu (pH 1,5-3,5) će promijeniti konformaciju molekula toksina protonacijom, uništiti strukturu domena H lanca koji se vezuje za receptor i može katalizirati prekid disulfidnih veza, što će dovesti do izlaganja i inaktivacije aktivnog centra toksina.

Postoje značajne razlike u toleranciji različitih serotipova BTX-a na gastrointestinalnu sredinu, što je takođe važan faktor koji utiče na stabilnost preparata. Među njima, struktura H lanca tipa A BTX je relativno stabilna, a njegova tolerancija na želučanu kiselinu i proteaze je bolja nego kod drugih serotipova kao što su tip B i E. Nakon inkubacije u simuliranoj gastričnoj sredini u trajanju od 2 sata, stopa zadržavanja aktivnosti tipa A BTX je oko 30%, dok je kod tipa BTX manja od 10%.

Trenutno se tehnologija enteričkog premaza uglavnom koristi u istraživanju i razvoju za poboljšanje stabilnosti gastrointestinalnog trakta. Materijali za crijevne obloge mogu ostati netaknuti u kiseloj sredini želuca i početi se raspadati tek kada uđu u sredinu tankog crijeva s pH iznad 5,5, čime se izbjegava direktno izlaganje toksina kiseloj sredini i pepsinu u želucu. Neki preparati takođe dodaju inhibitore enzima (kao što je aprotinin) kao ekscipijente da inhibiraju razgradnju toksina crevnim proteazama i dalje poboljšavaju stopu zadržavanja aktivnosti u gastrointestinalnom okruženju.

Stabilnost transporta in vivo odnosi se na sposobnost BTX-a da održi aktivnost tokom transporta do nervnih završetaka ciljnog tkiva nakon što ga crijevna sluznica apsorbira u krvotok. Njegovi ključni faktori utjecaja uključuju učinak krvnog okruženja i brzinu metaboličkog uklanjanja toksina. Nakon ulaska u krvotok, molekuli toksina moraju se suočiti s višestrukim izazovima kao što su vezivanje za proteine ​​plazme i degradacija plazma proteaze.

Biotransformacija jetre je još jedan važan faktor koji utiče na stabilnost transporta in vivo. Molekuli toksina koji ulaze u jetru razgrađuju se u male molekularne peptide ili aminokiseline pomoću proteaza u hepatocitima. Ovi produkti razgradnje potpuno gube svoju biološku aktivnost i više ne mogu imati učinak blokiranja nervnog provođenja. Pretkliničke studije su pokazale da je poluvrijeme eliminacije-odbotulinumtoxinpbolestije oko 12-24 sata, što je znatno kraće od onog kod injekcionog doznog oblika. Ova razlika je uglavnom zbog bržeg opadanja aktivnosti oralnog preparata tokom transporta in vivo. Osim toga, metabolički i klirensni kapacitet pacijenata s jetrenom i bubrežnom insuficijencijom se smanjuje, što može dovesti do nakupljanja toksina u tijelu. Međutim, akumulirani toksini su uglavnom neaktivni fragmenti, što može povećati rizik od imunoloških reakcija u tijelu, a ne pojačati terapeutski učinak.

Prirodne razlike u stabilnosti postoje među različitim serotipovima BTX-a zbog strukturnih razlika, a ova serotip{0}}specifična stabilnost je osnovna osnova za odabir serotipa u razvoju oralnih preparata. Osim ranije spomenutih razlika u gastrointestinalnoj toleranciji, postoje značajne razlike u prilagodljivosti procesima pripreme i stabilnosti skladištenja među različitim serotipovima BTX.

Stabilnost specifična za serotip{0} se također ogleda u kompatibilnosti između toksina i ekscipijenata. BTX tipa A ima dobru kompatibilnost sa uobičajenim materijalima za enteričke prevlake (kao što je hidroksipropil metilceluloza ftalat) i pojačivačima apsorpcije (kao što su žučne soli) i neće uzrokovati strukturnu denaturaciju zbog interakcije. Nasuprot tome, aktivnost BTX tipa D pomiješanog s nekim pojačivačima apsorpcije žučne soli smanjit će se za više od 40% u roku od 24 sata.