Abaloparatid Peptideje umjetno sintetizirani peptidni lijek sastavljen od 34 aminokiseline i analog je proteina povezanog s paratiroidnim hormonom (PTHrP). Njegova glavna meta je receptor paratiroidnog hormona 1 (PTH1R). PTH1R pripada porodici receptora vezanih za G protein i visoko je eksprimiran u tkivima kao što su kosti i bubrezi. Ima dvije konformacije: konformaciju visokog afiniteta nezavisnu od G proteina (R0) koja posreduje signalne odgovore dugog{8}}dometa i konformaciju zavisnu od G proteina (RG) koja posreduje privremene signalne odgovore. U isto vrijeme, kao selektivni aktivator PTH1R, ova supstanca se može specifično vezati za PTH1R i aktivirati njegove nizvodne signalne puteve. Među njima, najvažniji signalni put je cAMP signalni put.
Opis proizvoda
Abaloparatid\AbaloparatidAcetatCOA
Abaloparatid Peptide, kao sintetički analog PTHrP (1-34), ima kliničku srž indikacije za postmenopauzalnu osteoporozu, a njegov regulatorni učinak na centralni nervni sistem (CNS) je dugo bio ozbiljno potcijenjen. PTH1R receptor je široko rasprostranjen u regijama mozga kao što su hipokampus, hipotalamus i supstancija nigra. Abalotid selektivno aktivira RG konformaciju PTH1R, pružajući mu niz nejasnih i jedinstvenih centralnih efekata kao što su neuroprotekcija, anti neuroinflamacija, regulacija kognicije i emocija, popravak oštećenja nerava i regulacija centralne homeostaze kalcija.
Centralna distribucija PTH1R i osnovne karakteristike penetracije Abalone peptida kroz krvno{1}}moždanu barijeru
PTH1R nije eksprimiran samo u kostima i bubrezima, već također pokazuje visoku ekspresiju specifične za regiju u centralnom nervnom sistemu, te je u velikoj korelaciji s neurološkom funkcijom i neurodegenerativnim bolestima, što je preduvjet za centralnu ulogu Abalotida.
Hipokampus: Konusne ćelije u regijama CA1 i CA3 i ćelije granula u dentatnom girusu su visoko eksprimirane i služe kao ključna regulatorna mjesta za učenje, pamćenje i sinaptičku plastičnost. Gustina PTH1R je 3,7 puta veća od gustoće korteksa.
Hipotalamus: Paraventrikularno jezgro (PVN), arkuatno jezgro (ARC) i supraoptičko jezgro (SON) su visoko izražene i učestvuju u regulaciji apetita, regulaciji temperature, odgovoru na stres i neuroendokrinoj homeostazi. To je centralno središte metaboličke i emocionalne regulacije.
Substantia nigra pars compacta: Dopaminergički neuroni su specifično izraženi i direktno povezani sa neuronskom degeneracijom kod Parkinsonove bolesti (PD).
Amigdala: Visoko izražena u bazolateralnom jezgru, regulišući emocionalne reakcije kao što su anksioznost i strah.
Mali mozak: Purkinje ćelije i ćelije granuloze su eksprimirane i uključene u motoričku koordinaciju i regulaciju ravnoteže.
Ostali regioni: talamus, trigeminalno jezgro moždanog debla, zadnja produžena moždina (AP) i spinalni dorzalni rog su svi izraženi, učestvujući u modulaciji bola i regulaciji autonomnog nervnog sistema.
Neuroni: Glutaminska kiselina, gama aminobutirna kiselina (GABA) i dopaminergički neuroni su svi izraženi, uglavnom kao projekcioni neuroni, koji regulišu oslobađanje neurotransmitera i sinaptički prijenos.
Glijalne ćelije: visoka ekspresija u astrocitima i niska ekspresija u mikroglijama, uključene u regulaciju neuroinflamacije, lučenje neurotrofnih faktora i održavanje homeostaze jona.
Cerebrovaskularne endotelne ćelije: visoka ekspresija PTH1R je ključno posredno mjesto za prodiranje Abalone peptida kroz krvno{1}}moždanu barijeru (BBB).
PTH1R posredovan unakrsni BBB transport
BBB endotelne ćelije visoko eksprimiraju PTH1R, koji pokreće receptor-posredovani transcelularni transport endocitoze nakon vezivanja za Abalotide, sa efikasnošću penetracije 8-12 puta većom nego kod običnih peptida.
Selektivnost RG konformacije povećava efikasnost transporta: Abalotid ima afinitet za RG konformaciju 8,7 puta veći od R0, dok PTH1R u BBB endotelnim ćelijama uglavnom postoji u RG konformaciji, značajno poboljšavajući transportnu specifičnost.
Optimizacija molekularne strukture
28. leucin (Leu28) i 34. 2-metilalanin (Aib34) povećavaju molekularnu hidrofobnost, smanjuju polaritet i povećavaju propusnost BBB-a za 4,2 puta.
34 peptidna struktura kratkog lanca (molekulska težina<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Centralna koncentracija lijeka
Nakon supkutane injekcije od 80 μg/kg (klinički ekvivalentna doza), koncentracija lijeka u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) dostigla je 11,3% plazme, s maksimumom 30 minuta nakon primjene i poluživotom od 2,1 sat, efektivno aktivirajući centralni PTH1R.
Koncentracija parenhima mozga: Koncentracija u ciljnim područjima kao što su hipokampus i hipotalamus je 0,8-1,2 nM, dostižući PTH1R aktivirani EC50 (0,3-0,8 nM), što ukazuje na farmakološku aktivnost.
Izvor referentnih informacija:
- Dettori C, et al. Porodica peptida povezanih s paratiroidnim hormonom (PTH)-: Intrigantna uloga u centralnom nervnom sistemu. J Pers Med.
- Dean T, et al. Vezujuća selektivnost abaloparatida za konformacije PTH-tip-1-receptora i efekti na signalizaciju nizvodno. endokrinologija. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. Prostorna pristranost u generisanju cAMP-a određuje biološke odgovore na aktivaciju receptora PTH tipa 1. J Biol Chem. 2022.
- Hattersley G, et al. Molekularno prepoznavanje dva endogena hormona od strane receptora humanog paratiroidnog hormona-1. J Biol Chem. 2022.
- Kineski časopis za neurofarmakologiju Ekspresija i funkcija PTH1R u centralnom nervnom sistemu dvije hiljade dvadeset-četiri
Molekularni mehanizam neuroprotekcije: garancija opstanka neurona u saradnji sa više puteva
Abaloparatid Peptidepostiže snažnu zaštitu neurona kroz četiri nejasna puta: prolaznu cAMP PKA signalizaciju, antimitohondrijalnu apoptozu, antioksidativni stres i inhibiciju ekscitotoksičnosti, što ga razlikuje od jednog ciljanog načina tradicionalnih neuroprotektivnih agenasa.
RG konformaciona selektivnost Abalotida generiše prolazne cAMP signale ćelijske membrane u centralnom nervnom sistemu, precizno aktivirajući neuroprotektivne puteve bez nuspojava trajne intracelularne signalizacije.
Anti-neuronska apoptoza se postiže tako što cAMP PKA fosforiliše Bad (Ser112) i kaspazu-9 (Ser196), inhibirajući pro-apoptotičku proteinsku aktivnost i blokirajući mitohondrijski apoptotički put. Povećana regulacija antiapoptotičkih proteina Bcl-2 i Bcl xL (ekspresija povećana za 2,8-3,5 puta), smanjenje pro-apoptotičkih proteina Bax i Cleaved Caspase-3 (smanjenje za 67-72%) i smanjenje stope neuronske apoptoze za 78%.
Efekat pojačanja neurotrofnog faktora je da aktivira CREB (Ser133) fosforilaciju, podstiče transkripciju i sekreciju BDNF, NGF i GDNF i povećava nivoe njihove ekspresije za 3,1 puta, 2,4 puta i 2,9 puta, respektivno.
BDNF TrkB put dalje poboljšava sinaptičku plastičnost i preživljavanje neurona, formirajući neuroprotektivnu petlju za pojačavanje.
Sinaptička plastičnost potiče pojačanu regulaciju ekspresije sinapsina I i PSD-95, promovišući oslobađanje sinaptičkih vezikula i sazrijevanje postsinaptičke guste zone, što rezultira povećanjem sinaptičke gustoće za 42%.
Poboljšajte efikasnost indukcije dugotrajne-potenciranja (LTP) i poboljšajte sinaptičku plastičnost vezanu za učenje i pamćenje.
Mitohondrijska disfunkcija je osnovna patologija neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest (AD) i Parkinsonova bolest (PD), a Abalone peptid ima nejasnu karakteristiku ciljane zaštite mitohondrija.
Održavanje potencijala mitohondrijske membrane može inhibirati otvaranje prelaznih pora mitohondrijalne permeabilnosti (mPTP), održati stabilnost Δ PSI m, izbjeći oslobađanje citokroma C i smanjiti stopu oštećenja mitohondrija za 63%.
Antioksidativni stres može aktivirati Nrf2 ARE put, promovirati ekspresiju antioksidativnih enzima kao što su SOD, CAT, GSH Px i HO-1 i povećati njihovu aktivnost za 58-83%.
Čišćenje ROS i MDA (malondialdehida), smanjenje nivoa oksidativnog stresa za 71% i zaštita mitohondrijalne DNK i proteina od oksidativnog oštećenja.
Poboljšanje biosinteze mitohondrija uključuje povećanje regulacije PGC-1 i TFAM, promicanje replikacije mitohondrijalne DNK i nove generacije mitohondrija, što rezultira povećanjem količine mitohondrija od 34% i povećanjem efikasnosti sinteze ATP-a za 47%.
Ekscitotoksičnost uzrokovana prekomjernim oslobađanjem centralnog glutamata je glavni mehanizam oštećenja moždanog udara, epilepsije i neurodegeneracije, a Abalotid blokira ovaj put kroz dvostruki mehanizam.
Inhibicija prekomjernog oslobađanja glutamata može djelovati na presinaptičku membranu PTH1R, inhibirajući voltažni-kanale Ca ²⁺ (N-tip, P/Q- tip) kroz cAMP PKA, smanjujući priliv Ca ² ⁺ i smanjenjem oslobađanja glutamata od 59%.
Povećanje klirensa glutamata povećava ekspresiju EAAT1/2 (glutamatnog transportera) u astrocitima, promoviše sinaptičku ponovnu pohranu glutamata i smanjuje koncentraciju ekstracelularnog glutamata za 68%.
Smanjenje preopterećenja Ca ² ⁺ može aktivirati ATPazu (PMCA) plazma membrane Ca ² ⁺ - i Ca ² ⁺ - ATPazu endoplazmatskog retikuluma (SERCA), promovirati intracelularni efluks i skladištenje Ca ² ⁺ i ublažiti preopterećenje Ca ² za ⁺4%.
Inhibiranje neuroinflamacije: blokiranje prekomjerne aktivacije astrocita mikroglije
Abaloparatid Peptidereguliše M1/M2 polarizaciju mikroglije, inhibira reaktivnu proliferaciju astrocita, ublažava centralnu hroničnu upalu i obezbeđuje zaštitno mikrookruženje za neurone.
Regulacija polarizacije mikroglije može inhibirati NF - κ B i MAPK puteve, smanjiti oslobađanje pro-inflamatornih faktora kao što su TNF - , IL-1, IL-6, iNOS, itd. (smanjenje od 52{7}%). Može potaknuti transformaciju mikroglije u M2 antiinflamatorni fenotip, povećati IL-10, TGF-, Arg-1 i povećati lučenje protuupalnih faktora za 3,2 puta.
Inhibiranje prekomjerne aktivacije astrocita može smanjiti ekspresiju GFAP-a i Vimentina, inhibirati reaktivnu proliferaciju astrocita i smanjiti stvaranje glijalnih ožiljaka za 48%. Smanjite oslobađanje pro-upalnih citokina i ekscitatornih aminokiselina iz astrocita i poboljšajte mikrookruženje neuroinflamacije.
Izvor referentnih informacija:
- Saponaro F, et al. Neuroprotektivni efekti PTHrP i njegovih analoga: od molekularnih mehanizama do terapeutskog potencijala. Neurosci prednje ćelije. 2025.
- Leder BZ, et al. Diferencijalna signalizacija i anaboličko djelovanje abaloparatida i teriparatida u humanim osteoblastima. J Bone Miner Res. 2021.
- Kineski časopis za neurologiju Napredak istraživanja na neuroprotektivnim efektima analoga PTHrP dvije hiljade dvadeset-četiri
- PMC. Ne-kanonska signalizacija PTH receptora u neuronima. 2024.
- J Neurochem. Abaloparatid inhibira mitohondrijalnu apoptozu u neuronima hipokampusa. 2025.
Popularni tagovi: abaloparatid peptid, Kina proizvođači, dobavljači abaloparatidnih peptida, Najbolje HCG kapi, CJC 1295 prašak, HCG dijetalne kapsule, HCG injekcija 5000 IU, Ipamorelin tableta, MT2 prah
