Bioglutid NA-931

Istovremeno, aktivacija GLP-1R takođe ima značajne efekte na gastrointestinalni trakt. Može djelovati na glatke mišićne ćelije u gastrointestinalnom traktu, odgađajući brzinu pražnjenja želuca. To znači da je vrijeme zadržavanja hrane u gastrointestinalnom traktu produženo, omogućavajući pojedincima da se osjećaju sitima u dužem vremenskom periodu. Ovaj dvostruki mehanizam djelovanja, odnosno supresija apetita u centralnom nervnom sistemu i povećana sitost u gastrointestinalnom traktu, zajednički postiže efikasnu kontrolu unosa hrane. Klinički podaci pružaju snažne dokaze za ovaj mehanizam, pri čemu su pacijenti smanjili dnevni unos kalorija za otprilike 30% tokom 13-nedeljnog ispitivanja. Ovaj značajan efekat se uglavnom pripisuje aktivaciji GLP-1R, što u potpunosti pokazuje njegovu ključnu ulogu u procesu mršavljenja.

Osim regulatornog učinka na gušteraču, GIPR aktivacija također igra važnu ulogu u masnom tkivu. Može promovirati uzimanje i korištenje glukoze u masnom tkivu, omogućavajući da više glukoze uđe u adipocite i pretvori se u trigliceride za skladištenje. U isto vrijeme, ovaj proces također smanjuje nakupljanje masti u drugim tkivima kao što je jetra, poboljšavajući ukupni metabolizam masti. U fazi II ispitivanja proizvoda, glukoza u krvi pacijenta natašte se smanjila za 1,2 mmol/L, a glikirani hemoglobin (HbA1c) je smanjen za 0,8%. Ovaj značajan efekat je usko povezan sa insulinskim senzibilizirajućim efektom GIPR-a, što dalje potvrđuje važnost aktivacije GIPR-a u metaboličkoj regulaciji.

U međuvremenu, aktivacija GCGR takođe ima značajan uticaj na metabolizam jetre. Može aktivirati jetrenu glukoneogenezu i puteve proizvodnje ketonskih tijela. Glikogeneza se odnosi na proces pretvaranja nešećernih supstanci (kao što su laktat, glicerol, itd.) u glukozu, koja pomaže u održavanju ravnoteže šećera u krvi, posebno tokom gladi ili dužeg vježbanja. Formiranje ketonskih tijela je proces kojim jetra pretvara masne kiseline u ketonska tijela, koja mogu poslužiti kao izvor energije za važne organe kao što je mozak. Aktiviranjem ovih puteva, GCGR aktivacija ne samo da održava stabilnost šećera u krvi, već također pruža dodatni izvor energije za tijelo.

IGF-1R je receptor za insulin sličan faktor rasta-1 (IGF-1) i igra esencijalnu ulogu u rastu mišića i metaboličkoj regulaciji. Kada aktivira IGF-1R, pokreće niz fizioloških procesa koji su korisni za zaštitu mišića i poboljšanje metabolizma.

U mišićnom tkivu, aktivirani IGF-1R može djelovati na mišićne satelitske stanice. Mišićne satelitske ćelije su matične ćelije u mišićima koje imaju sposobnost samoobnavljanja i diferenciranja u zrele mišićne ćelije. Aktivacija IGF-1R može promovirati proliferaciju i diferencijaciju mišićnih satelitskih stanica, čime se potiče sinteza mišićnih proteina. U međuvremenu, takođe može inhibirati razgradnju mišića posredovano ubikvitin proteazomskim sistemom (UPS) i autofagijskim lizozomskim sistemom (ALS). UPS i ALS su važni putevi za unutarćelijsku razgradnju proteina, koji igraju ključnu ulogu u razgradnji mišića. Inhibiranjem ova dva sistema, aktivacija IGF-1R smanjuje razgradnju mišićnih proteina, čime se sprečava gubitak mišića tokom gubitka težine.

GLP-1R i GIPR igraju sinergijsku ulogu u regulaciji unosa energije. Oni potiskuju apetit kroz dvostruki put centralnog nervnog sistema (hipotalamus) i perifernih signala (gastrointestinalni trakt), formirajući mehanizam regulacije apetita na više nivoa.

Na nivou centralnog nervnog sistema, aktivacija GLP-1R smanjuje lučenje grelina. Grelin je molekul koji signalizira glad proizveden pražnjenjem želuca, koji može djelovati na centar gladi hipotalamusa i stimulirati osjećaj gladi kod pojedinca. Aktivacija GLP-1R smanjuje prijenos signala gladi na izvoru inhibiranjem lučenja grelina. Istovremeno, GIPR aktivacija poboljšava prijenos signala sitosti. Signal sitosti se prenosi do centra za sitost hipotalamusa kroz neuralne puteve, uzrokujući da pojedinci osjećaju sitost. Sinergistički efekat GLP-1R i GIPR čini regulaciju apetita u centralnom nervnom sistemu preciznijom i efikasnijom.

GCGR igra vodeću ulogu u promicanju razgradnje masti, dok GLP-1R i GIPR također igraju važnu pomoćnu ulogu. GCGR aktivira hormon osjetljivu lipazu (HSL) u masnom tkivu, što je kritičan korak u razgradnji masti. HSL može katalizirati razgradnju masti u slobodne masne kiseline (FFA) i glicerol, omogućavajući mastima da oslobađaju energiju.

U isto vrijeme, GLP-1R i GIPR imaju inhibitorni učinak na sintezu masti poboljšavajući osjetljivost na inzulin. Inzulin je važan hormon koji podstiče sintezu masti. Kada se osjetljivost na inzulin poveća, stanice povećavaju svoj unos i korištenje glukoze, što dovodi do smanjenja razine šećera u krvi i smanjenja lučenja inzulina. Osim toga, aktivacija GLP-1R i GIPR može direktno inhibirati aktivnost sintaze masti (FAS). FAS je ključni enzim u procesu sinteze masti, a smanjenje njegove aktivnosti će smanjiti sintezu masti. Ovaj efekat "promoviranja sinteze koji inhibira razgradnju" uzrokuje da se metabolizam masti u tijelu pacijenta kreće prema razgradnji, što rezultira značajnim smanjenjem procenta tjelesne masti.

Termogeneza se odnosi na proces kojim tijelo stvara toplinu kroz metaboličke procese, posebno u hladnom okruženju ili tokom vježbanja, gdje je termogeneza poboljšana. Aktivacija GCGR-a može potaknuti termogenu aktivnost u smeđem masnom tkivu, što je posebna vrsta masnog tkiva koje može pretvoriti kemijsku energiju u toplinsku energiju, čime se povećava potrošnja energije.

IGF-1R dodatno povećava potrošnju energije u mirovanju (REE) povećanjem mišićne mase. Mišići su jedan od najvećih metaboličkih organa u ljudskom tijelu, a povećanje mišićne mase znači povećanje bazalnog metabolizma u tijelu, koji troši više energije čak i u stanju mirovanja. Klinički podaci pokazuju da može povećati dnevnu potrošnju energije pacijenata za oko 200-300 kcal, što je ekvivalentno energetskoj potrošnji džogiranja od 30 minuta. Ovo značajno povećanje potrošnje energije pomaže pacijentima da ostvare svoje ciljeve gubitka težine.

U ispitivanju faze II NA-931, mišićna masa pacijenta je ostala stabilna, a postotak tjelesne masti se smanjio za 12%. Ovaj rezultat je superiorniji od tradicionalnih lijekova za mršavljenje kao što je semaglutid, koji ima stopu gubitka mišića od oko 5% -10%, što u potpunosti pokazuje prednostbioglutid NA-931u zaštiti mišićne mase. Ova prednost ne samo da pomaže u poboljšanju kvaliteta života pacijenata, već i smanjuje rizik od povratka težine nakon gubitka težine, pružajući garanciju za održavanje dugotrajnih-efekta mršavljenja.